5-alfa 還原酶抑制劑 --- 治療攝護腺肥大及男性禿藥物，與攝護腺癌相關性

中華民國泌尿腫瘤關懷協會秘書長 童綜合泌尿外科 呂謹亨醫師

　　5α還原酵素又分兩種類型：第一型及第二型。攝護腺主要存在第二型，毛囊則是第一型及第二型都有。第一型5α還原酵素主要是存在於毛囊基部的外鞘細胞、基質細胞和毛囊旁邊的皮脂腺內；第二型5α還原酵素則是主要存在於毛囊基部的內鞘細胞裡面。目前市面上的5-alfa 還原酶抑制劑有兩種，一種是dutasteride，用在治療良性攝護腺肥大上稱為適尿通(AVODART)、用在雄性禿則稱作「新髮靈」(NUVANIV)，在成份及劑量上是相同的，都是dutasteride 0.5mg。另外一個也是屬於5-α還原酵素抑制劑類的藥物 finasterides，使用於良性攝護腺肥大上稱為波斯卡(PROSCAR)，為finasterides 5mg，用在雄性禿的治療則稱作「柔沛」(Propecia)。 5-α還原酵素抑制劑類藥物 　　5-α還原酵素的功能是轉化男性體內的睪固酮（testosterone），轉化後會產生二氫睪固酮（DHT, dihydrotestosterone），而二氫睪固酮（DHT）的生理活性是睪固酮的2~10倍，是造成攝護腺肥大的主要因素；因此，透過抑制5-α還原酵素，減少DHT產生，來達到減緩攝護腺肥大的效果。除此之外，DHT也是造成雄性禿的主要原因，因此，也被使用作為治療雄性禿的藥物選擇之一。 ​ 　　男性賀爾蒙阻斷是治療攝護腺癌的方法之一。而5-α還原酵素抑制劑類藥物可以抑制男性賀爾蒙轉化為更高活性的DHT。為了瞭解AVODART預防攝護腺癌的效果，推動了一項大型研究 – REDUCE（Reduction by Dutasteride of Prostate Cancer Prevention）。一共有 6729 位受試者，接受了攝護腺切片檢查或攝護腺手術，服用 AVODART 藥物組別的受試者有 3305 人，其中發現攝護腺癌的有 659 人，佔 20%；服用安慰劑組別的共有 3424 人，其中有 858 人發現攝護腺癌，佔 25%。單純就以這個結論來看，AVODART在預防攝護腺癌的效果，與安慰劑比較，確實有顯著差異（p < 0.01）。 ​ 　　不過，如果以罹患高惡性度的攝護腺癌 (most aggressive) 患者數量來比較，服用AVODART的受試者組別中有 12 人，佔 0.36%；而服用安慰劑組別的只有 1 人，佔 0.03%。高危險性攝護腺癌的風險提高了12倍（p < 0.01）。但是針對這點，也有學者提出，樣本數太小，及其他干擾因素如PSA範圍過寬或不均的疑慮，但美國FDA的癌症藥物顧問委員會認為不應通過AVODART預防攝護腺癌的適應症。 ​ 　　2003年時，國際知名的英格蘭醫學期刊（England Journal of Medicine）發表了對於 PROSCAR 大型研究，稱為 PCPT（Prostate Cancer Prevention Trial）。研究進行七年之後，在非高風險攝護腺癌，服用PROSCAR組別的罹癌比例為 18%（803/4368），安慰劑組則上升為 24%（1147/4692）。但是，在高惡性度攝護腺癌方面，服用PROSCAR使高惡性度的攝護腺癌風險增加 1.3%（p < 0.01）。 ​ 　　若因良性攝護腺肥大或雄性禿治療而使用這兩種藥物，如果需要長期使用，就要更嚴密的監控PSA及相關攝護腺癌臨床症狀，以免增加高危險性攝護腺癌的風險。 對 Prostate Specific Antigen（PSA）和攝護腺癌篩檢之影響 　　血清 PSA 濃度及肛門指診是篩選及監測攝護腺癌的兩個主要方式。服用 5-α還原酵素抑制劑類藥物，根據統計，在治療六個月之後，血清PSA總濃度約少50％。因此，對於服用5-α還原酵素抑制劑類藥物的患者進行攝護腺癌篩檢時，應於治療 6 個月後，建立新的 PSA 基礎值，過去一般認為是將PSA乘以兩倍，但根據最近的研究，要根據使用藥物的時間，前四個月乘以2倍，四個月後乘以2.3倍，並定期監測 PSA 數值。接受5 alpha-reductase inhibitor (5ARI)治療期間，如果PSA指數有下降，之後又再上升，有攝護腺癌的鑑別度更高，特別是高度惡性癌症。因此，為正確判讀服用5ARI病人的 PSA 數值，服用前應取得 PSA 數值，以作日後比對。血清 PSA 濃度在停止5ARI服用 6 個月內會回復到先前的數值附近。另外，游離 PSA 之於總 PSA 的比例，即使有服用5ARI仍維持不變，所以percent-free PSA可當做使用5ARI病人攝護腺癌的輔助偵測工具。 ​ 　　病患在服用5-ARIs類藥物時，需經醫師適當評估其它泌尿道疾病如前列腺癌、前列腺特異抗原等問題。目前5-ARIs類藥物並不是只有泌尿科醫師可以開立，但是非泌尿科醫師是否對於攝護腺癌的監測及診斷有足夠的認知，仍然是值得探討的議題。如何建置完整藥品安全警訊與專業性把關的機制，是我們未來更加思索及努力方向，才能更加確保民眾的用藥健康。 參考資料： 1.U.S Food and Drug Administration （http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm258358.htm） 2. http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm258314.htm 3.中央健康保險局 藥品給付規定